Impureté hors spécification lors de la libération du lot: détermination d'une nouvelle limite toxicologique

Problématique: Votre médicament présente une impureté au-dessus des seuils de qualification.
 

Avec la dose maximale journalière (MDD) du médicament, on compare cette quantité d’impureté trouvée à la valeur seuil limite ICH Q3B.
 

• Si % qualification< % limite ICH Q3B → pas d’évaluation
• Si % qualification > % limite ICH Q3B → évaluation toxicologique

Évaluation toxicologique et analyse du risque

Détermination du profil toxicologique de l’impureté (CMR, toxicité aigüe, toxicité chronique, etc.) en étudiant les données bibliographiques ou en utilisant les modèles in silico (QSAR, Read-across) : une valeur de NOAEL ou de LOAEL sera choisie.
 

• Calcul du seuil de toxicité, Permitted Daily Exposure, PDE

  New specification (%) =

  NOAEL or LOAEL (mg/kg/day) × Body weight (kg)

  ---

  F1 × F2 × F3 × F4 × F5

• Calcul de la nouvelle spécification

  New specification (%) =

  Toxicity threshold (mg/day)

  ---

  mg impurity in MDD (g/day)
• Si rapport > 1 → impureté qualifiée