Méthodologie Tox by Design concernant les nitrosamines

Les rapports d’évaluation de nitrosamines Tox by Design sont élaborés conformément à la réglementation de l’EMA en vigueur.

Comment préparer un rapport d’Evaluation de Nitrosamines en 3 étapes

Une analyse de risque des N-nitrosamines basée sur ICH M7 et ICH Q9 doit être réalisée pour tous les produits contenant des substances actives obtenues par synthèse chimique.

Une évaluation des risques est demandée pour chaque formulation et chaque emballage.

Lorsqu’un risque de nitrosamine est identifié, des tests sont recommandés.

Etape 1 − Examen et analyse de tous ce qui est utilisé dans le processus de fabrication du produit pharmaceutique, des matières premières au produit fini 

• substances actives
• excipients
• procédé de fabrication
• dégradation de l’API
• matériaux d’emballage

Etape 2 − Conclusion de l’évaluation des risques  

• pour chaque point de contrôle, un niveau de risque est identifié
• le risque global de nitrosamine est identifié

Si l’évaluation des risques conclut qu'aucune impureté de nitrosamine ne peut être présente dans le produit pharmaceutique, il n’est pas nécessaire d’effectuer des tests de confirmation et, par conséquent, il n’y a pas de coût analytique.

Etape 3 − Recommandations 

Sur la base des conclusions de l’évaluation des risques, des actions et des tests de confirmation de la présence de nitrosamines sont recommandés.

Comment établir, pour une N-Nitrosamine données, et si justifié, un “Acceptable Intake” supérieur au TTC

Si cela est justifié, Tox by Design peut définir un “acceptable intake” pour une nitrosamine spécifique supérieur à la valeur TTC par défaut.

La justification sera basée sur une approche structure-activité-relation (SAR) et respectera les principes énoncés dans le document du groupe de travail sur la sécurité SWP response to CMDh questions on nitrosamine (MeNP) acceptable intake EMA/CHMP/SWP/146017/2020.

Selon la revue de l’EMA “Rapport d'Evaluation. Procédure suivant l’Article 5(3) du règlement (CE) n° 726/2004 for Nitrosamine Impurities in Human Medicinal Products” EMA/369136/2020:

• Si les N-nitrosamines sont identifiées avec suffisamment de données sur la cancérogénicité animale spécifique à la substance,

     => la TD50 doit être calculée et utilisée pour dériver une limite spécifique à la substance pour l’exposition à vie, comme recommandé dans la ligne directrice ICH M7 (R1).

• Si les N-nitrosamines sont identifiées avec des données spécifiques à la substance insuffisantes pour dériver une limite spécifique à la substance pour l’exposition à vie, comme recommandé dans la ligne directrice ICH M7 (R2),

     => la Carcinogenic Potency Categorization Approach (CPCA) pour les N-nitrosamines doit être utilisée pour établir l'AI, à moins que d'autres données robustes ne soient disponibles qui annuleraient cet AI.

     => un résultat négatif obtenu dans un test de Ames amélioré répondant aux critères BPL permettent de contrôler cette N-nitrosamine à la limite de 1.5 µg/jour; pour les substances testées positives, un AI doit être établi suivant la méthode CPCA ou par SAR et read across.

     => si un analogue possède des données de cancérogénicité suffisament robustes est disponible, la TD50 de l'analogue peut servir de point de départ pour le calcul de l'AI par SAR et read across.

     => un résultat négatif obtenu dans une étude de mutagénicité in vivo pertinente et bien conduite peut permettre de contrôler la N-nitrosamine comme une impureté non-mutagène, i.e. selon les limites Q3A/B, quelle que soit la limite calculée suivant les options mentionnées ci-dessus ; pour les substances testées positives, l'AI doit être établi suivant la méthode CPCA ou par SAR et read-across.