Les rapports ICH M7 Tox by Design d'évaluation toxicologique d'impuretés mutagènes sont développés en conformité avec les recommandations de la ligne directrice en vigueur ICH M7 (R2).
Etape 1 − Identification des impuretés de synthèse ou de dégradation de la substance active
- Impuretés de synthèse ou de dégradation confirmées
- Mais aussi de toutes les impuretés potentielles
Etape 2 − Evaluation des dangers
L’évaluation du potentiel mutagène et cancérigène repose sur :
§ Une revue bibliographique des risques de cancérogénicité et mutagénicité connus des impuretés confirmées ou potentielles, permettant de classer chaque impureté en Classe 1, 2 ou 5 (Tableau 1).
Sources : Pubmed, Toxline, IPECS, IARC, etc…
§ Lorsque les données pour une telle classification ne sont pas disponibles, une évaluation toxicologique in silico doit être réalisée à l'aide de méthodologies (Q)SAR qui prédisent le résultat d'un essai de mutagénicité bactérienne. Cela peut conduire en une classification en Classe 3, 4 ou 5 (Tableau 1).
Sources (Q)SAR : Instem, VEGA, DQD, Toolbox, ToxTree, EPA TEST, etc.).
La section 6 de la ligne directrice ICH M7 (R2) stipule que deux méthodologies de prédiction (Q)SAR complémentaires doivent être implémentées (expert rule-based et statistical). L’absence d'alertes structurelles, selon les deux méthodologies, est suffisante pour conclure que l’impureté n'est pas préoccupante du point de vue de la mutagénicité, et aucun autre test n'est recommandé (Classe 5, Tableau 1)
§ En cas d’alertes structurales (classe 3, Tableau 1), un essai de mutagénicité bactérienne avec l'impureté seule peut être effectué.
L’évaluation toxicologique peut s’arrêter à cette étape d'Evaluation des Dangers,
ou bien doit se poursuivre jusqu’à la caractérisation de risques complète afin de déterminer un seuil (PDE, TTC, etc…).
Etape 3 − Classification
L’évaluation de risque permet de classer les impuretés génotoxiques dans une des 5 classes du Tableau 1 en fonction de leurs potentiels mutagènes ou carcinogènes et de proposer les mesures de contrôle qui en découlent :
Tableau 1 : Classification des impuretés en fonction du potentiel mutagène et cancérogène et des mesures de contrôle qui en résultent
| Classe | Définition | Mesure de contrôle proposée (détails dans ICH M7 (R2) Sections 7 et 8) |
| 1 | Cancérogènes mutagènes connus | Contrôler au niveau ou en dessous de la limite acceptable spécifique au composé |
| 2 | Mutagènes connus avec un potentiel cancérogène inconnu (mutagénicité bactérienne positive*, aucune donnée sur la cancérogénicité chez les rongeurs) | Contrôler au niveau ou en dessous des limites acceptables (TTC approprié) |
| 3 | Structure d’alerte, sans rapport avec la structure de la substance médicamenteuse ; aucune donnée de mutagénicité | Contrôler au niveau ou en dessous des limites acceptables (TTC approprié) ou effectuer un test de mutagénicité bactérienne ; Si non mutagène => Classe 5 Si mutagène => Classe 2 |
| 4 | Structure d’alerte, même alerte dans la substance médicamenteuse ou les composés liés à la substance médicamenteuse (e. g. intermédiaires de procédé) qui ont été testés et qui ne sont pas mutagènes | Traiter comme une impureté non mutagène |
| 5 | Aucune alerte structurale ou structure d’alerte avec suffisamment de données pour démontrer l’absence de mutagénicité ou de cancérogénicité | Traiter comme une impureté non mutagène |
*Ou d'autres données de mutagénicité positives pertinentes indiquant une induction de mutations génétiques liées à la réactivité de l'ADN (par exemple, résultats positifs dans des études de mutation génétique in vivo)
Vous pouvez consulter la méthodologie Tox by Design pour l'évaluation des risques des Impuretés mutagènes, qui est dûment validée et signée par un Expert Toxicologue Européen Agréé.
Dans le cas où vous réalisez cette demande pour la fabrication en scale-up GMP de composés innovants, sachez que Tox by Design est dûment accrédité Crédit Impôt Recherche CIR.
N’hésitez pas à nous contacter via la Demande de Cotation ci-dessous pour recevoir un devis pour l'Evaluation des risques de telles impuretés mutagènes présentes dans vos substances actives et médicaments.