成品中的杂质：安全限值的确定

问题：在稳定性研究过程中，有一种杂质超出了规格要求

在制药行业，活性物质或医药产品规格是根据旧指南（ICH Q3A(R2) 和 ICH Q3B(R2)）规定的标准制定的，并不反映行业内毒理学专业知识（ICH Q6 和 ICH M7(R1)）的发展水平。

您需要了解当前稳定性研究中检测到的杂质数量"稳定性阈值"。

规范限值的最新有效法规

ICH Q3A (R2)： 新药物质中的杂质 - 步骤 5 CPMP/ICH/2737/99

本文件为新药物质注册申请中杂质的含量和定性提供指导。

§ 本文件适用于通过化学合成生产的、之前未在某个地区或成员国注册的药物物质。

§ 它不适用于在临床研究开发阶段使用的新药物物质。

§ 本指南未涵盖的药物物质类型：生物/生物技术、肽、寡核苷酸、放射性药物、发酵产品及由此衍生的半合成产品、草药产品以及动物或植物来源的粗制品。

ICH Q3B (R2)： 新药中的杂质 - 步骤 5 CPMP/ICH/2738/99

本文件为新药注册申请中杂质的含量和定性提供指导。

§ 它适用于由化学合成的新药物质生产的、之前未在某个地区或成员国注册的药品。

ICH Q6A：规范： 新药物质和新药产品的试验程序和验收标准： 化学物质--步骤 5 CPMP/ICH/367/96

本指导原则旨在尽可能协助制定一套单一的全球新药物质和新药产品规格。

§ 它为验收标准的制定和说明以及测试程序的选择提供指导。

§ 它适用于以前未在美国、欧盟或日本注册的合成化学来源的新药物质，以及用其生产的新药产品。

ICH Q6B：规格： 生物技术/生物产品的测试程序和验收标准--步骤 5 CPMP/ICH/365/96

本文件提出了一套统一的生物技术和生物产品国际规范，以支持新的上市申请。 本文件所采用和解释的原则适用于蛋白质和多肽、其衍生物以及由其组成的产品。

ICH M7 (R1)： 评估和控制药品中 DNA 活性（诱变）杂质以限制潜在致癌风险的指导原则 - 步骤 5 EMA/CHMP/ICH/83812/2013

该准则强调，在确定预计致癌风险可忽略不计的诱变杂质含量时，应同时考虑安全性和质量风险管理。

它概述了评估和控制最终药物物质或产品中存在或可合理预期存在的致突变杂质的建议，同时考虑到预期的人类使用条件。

该准则的增编草案也已发布： 评估和控制药品中的 DNA 活性（诱变）杂质以限制潜在致癌风险的准则 - 增编 - 步骤 2b EMA/CHMP/ICH/272147/2021

ICH M7 文件实际上分为一个主要指南和一个包括各论的单独增编。 本次修订在增编中新增了 7 篇各论。

此外，各种药典（《美国药典》、《欧洲药典》、《日本药典》或《中国药典》）以产品为中心，取代了上述所有准则。

了解药物的最大日剂量（"MDD"）后，将稳定性阈值与 ICH Q3B 限值进行比较。

• 如果稳定性百分比<% ICH Q3B 限值→不进行评估
• 如果稳定性 >% ICH Q3B 限值 → 毒性评估

规格基于通用限值 - 未考虑毒性。

毒理学评估和风险分析

通过研究文献数据或使用硅模型（QSAR、Read-across）确定杂质的毒理学特征（CMR、急性毒性、慢性毒性等）：选择 NOAEL 或 LOAEL 值。

计算毒理学阈值，即每日允许接触量（"PDE"）。

知道了毒理学阈值（PDE）和每日允许摄入量，就可以计算出新的规格如下：