超出规格：如何改进OOS规格限度

在以下情况下，利用 ICH M7 新法规选项来改进规格限制，是重新鉴定规格外杂质（ICH Q3A/B，药典）的 "设计毒物 "方法：

第一种情况： 临床开发或随后上市申请期间的新药物物质或药物产品

第二种情况： 已上市产品的批准后提交，在两种情况下都含有先前批准产品中的药物物质的产品的新上市申请，但仅限于以下情况：

• 对药物物质合成的改变导致新杂质或提高现有杂质的接受标准。
• 配方、成分或制造过程中的变化导致新的降解产物或增加现有降解产物的接受标准。
• 改变适应症或给药方案，从而显著影响可接受的癌症风险水平。

毒物设计风险评估方法包括

第 1 步 - 识别和分类 OoS：

• 文献综述
• 硅学研究： QSAR

步骤 2 - 毒理学限值确定： PDE、AI、TTC、LTL

步骤 3 - OOS： 安全比率计算

• 如果安全阈值高于最大日剂量中的杂质含量，则可以提出新的规格。
• 规格的计算：

         已知药物的毒性阈值和最大日剂量（MDD）、

         新规格的计算方法如下：

案例举例

案例 1：生物技术研发部门新活性物质杂质规格测定

案例 2：成品中的杂质

• 未在 EP 专论中提及
• 显示含量超过 EP 限值的稳定性数据
• 等等...

问题： 在稳定性研究期间，您有一个杂质超出规格。

您需要有关当前稳定性研究 "稳定性阈值 "中检测到的杂质数量的信息，并且知道药物的最大日剂量（"MDD"），将稳定性阈值的值与 ICH Q3B 限值进行比较。

• 如果杂质 % < % ICH Q3B 限值： 无评估
• 如果杂质% > % ICH Q3B 限值： 毒理学评估

规格以通用限值为基础，不考虑毒性。

毒理学评估 和风险分析

步骤 1 - 通过研究文献数据或使用硅模型（QSAR、read-across）确定杂质的毒理学特征（CMR、急性毒性、慢性毒性等......）：选择 NOAEL 或 LOAEL 值。

步骤 2 - 计算毒理学阈值，即每日允许接触量（"PDE"）。

步骤 3 - 知道了毒理学阈值（PDE）和每日允许摄入量（MDD）后，新规格的计算方法如下：

案例 3：批次放行中的杂质（污染物等......）<a213

问题：您的药品中的杂质超过了合格阈值。

在药物的最大日剂量（"MDD"）下，将发现的杂质量与 ICH Q3B 鉴定阈值限值进行比较：

• 如果杂质百分比<% ICH Q3B 限值： 无评估
• 如果杂质百分比 > % ICH Q3B 限值： 毒理学评价

毒理学评价 和风险分析

步骤 1 - 通过研究文献数据或使用硅模型（QSAR、read-across）确定杂质的毒理学特征（CMR、急性毒性、慢性毒性等......）：选择 NOAEL 或 LOAEL 值。

步骤 2 - 计算毒理学阈值，即每日允许接触量（"PDE"）。

步骤 3 - 新规格的计算

• 如果安全比 > 1：杂质合格