규격 외 불순물을 재검증하기 위한 독성 설계 접근법(ICH Q3A/B, 약전)은 다음과 같은 경우에 규격 제한을 개선하기 위해 ICH M7의 새로운 규제 옵션을 활용하는 입니다:
첫 번째 경우: 임상 개발 중인 신약 물질 또는 의약품 또는 후속 시판 신청 중인 의약품
두 번째 경우: 시판 중인 제품의 승인 후 제출, 이전에 승인된 제품에 존재하던 약물 물질이 포함된 제품의 신규 시판 신청 두 경우 모두 해당되는 경우에만 해당됩니다:
- 약물 물질 합성 에 대한 변경으로 인해 새로운 불순물 또는 기존 불순물에 대한 허용 기준이 증가된 경우.
- 제형, 조성 또는 제조 공정의 변경으로 새로운 분해 생성물 또는 기존 분해 생성물에 대한 허용 기준이 증가합니다.
- 적응증 또는 투여 요법이 변경되어 허용 가능한 암 위험 수준에 중대한 영향을 미칩니다.
독성 설계 위험 평가 방법론에는 다음이 포함됩니다:
1단계 - OoS의 출처 식별 및 분류:
- 서지 검토
- 인실리코<A68> 연구: QSAR
2단계 - 독성학적 한계 결정: PDE, AI, TTC, LTL
3단계 - OoS: 안전 비율 계산
- 안전 임계값이 최대 일일 복용량에서 불순물의 양을 초과하는 경우 새로운 사양을 제안할 수 있습니다.
- 사양 계산:
약물의 독성학적 역치와 최대 일일 복용량(MDD)<95>를 알고 있습니다,
<98>새로운 사양는 다음과 같이 계산할 수 있습니다:
사례 예시
사례 1: 생명공학 R&D 부서의 신규 활성 물질 불순물 사양 결정
사례 2: 완제품의 불순물
- EP 모노그래프에 언급되지 않음
- EP 한도를 초과하는 양을 보여주는 안정성 데이터
- 등...
문제: 안정성 연구 중에 불순물이 규격을 벗어난 불순물이 있습니다.
현재 안정성 연구 "안정성 임계값"에서 검출된 불순물의 양에 대한 정보가 필요하며, 약물의 최대 일일 용량("MDD")을 알고, 안정성 임계값과 ICH Q3B 한계를 비교해야 합니다.
- 불순물 %가 % ICH Q3B 한도 미만인 경우: 평가 없음
- 불순물 % > % ICH Q3B 한도인 경우: 독성 평가
사양은 일반적인 목적의 한도를 기준으로 하며, 독성을 고려하지 않습니다.
독성 평가 및 위험 분석
1단계 - 불순물의 독성학적 프로파일(CMR, 급성 독성, 만성 독성 등) 결정: 서지학적 데이터를 연구하거나 인실리코 모델(QSAR, 리드-크로스)을 사용하여 NOAEL 또는 LOAEL 값을 선택합니다.
2단계 - 독성학적 역치, 일일 허용 노출량("PDE") 계산
3단계 - 독성학적 역치(PDE)와 MDD를 알면 <217>새로운 사양은 다음과 같이 계산할 수 있습니다:
사례 3: 배치 방출의 불순물(오염물질 등...)
문제:귀사의 약물에 불순물 이 적격성 기준치를 초과합니다.
약물의 최대 일일 복용량("MDD")을 사용하여 발견된 불순물의 양을 ICH Q3B 자격 임계값과 비교합니다:
- 불순물 % < % ICH Q3B 한계치인 경우: 평가 없음
- 불순물 % > % ICH Q3B 한도인 경우: 독성학적 평가
독성 평가 및 위험 분석
1단계 - 불순물의 독성학적 프로파일(CMR, 급성 독성, 만성 독성 등) 결정: 서지학적 데이터를 연구하거나 인실리코 모델(QSAR, 리드-크로스)을 사용하여 NOAEL 또는 LOAEL 값을 선택합니다.
2단계 - 독성학적 역치, 일일 허용 노출량("PDE") 계산
3단계 - 새 사양 계산
- 안전비가 1보다 큰 경우: 불순물이 적격입니다.
