규격 외 불순물을 재검증하기 위한 독성 설계 접근법(ICH Q3A/B, 약전)은 다음과 같은 경우에 규격 제한을 개선하기 위해 ICH M7의 새로운 규제 옵션을 활용하는 입니다:

첫 번째 경우: 임상 개발 중인 신약 물질 또는 의약품 또는 후속 시판 신청 중인 의약품

두 번째 경우: 시판 중인 제품의 승인 후 제출, 이전에 승인된 제품에 존재하던 약물 물질이 포함된 제품의 신규 시판 신청 두 경우 모두 해당되는 경우에만 해당됩니다:

약물의 독성학적 역치와 최대 일일 복용량(MDD)<95>를 알고 있습니다,

<98>새로운 사양는 다음과 같이 계산할 수 있습니다:

Equation

New specification (ppm) =

Safety threshold (μg/day) amount of impurity in MDD (g/day)

사례 예시

문제: 안정성 연구 중에 불순물이 규격을 벗어난 불순물이 있습니다.

현재 안정성 연구 "안정성 임계값"에서 검출된 불순물의 양에 대한 정보가 필요하며, 약물의 최대 일일 용량("MDD")을 알고, 안정성 임계값과 ICH Q3B 한계를 비교해야 합니다.

사양은 일반적인 목적의 한도를 기준으로 하며, 독성을 고려하지 않습니다.

독성 평가 및 위험 분석

1단계 - 불순물의 독성학적 프로파일(CMR, 급성 독성, 만성 독성 등) 결정: 서지학적 데이터를 연구하거나 인실리코 모델(QSAR, 리드-크로스)을 사용하여 NOAEL 또는 LOAEL 값을 선택합니다.

2단계 - 독성학적 역치, 일일 허용 노출량("PDE") 계산

Equation

PDE (mg/day) =

NOAEL or LOAEL (mg/kg/day) × Body weight (kg) F1 × F2 × F3 × F4 × F5

3단계 - 독성학적 역치(PDE)와 MDD를 알면 <217>새로운 사양은 다음과 같이 계산할 수 있습니다:

Equation

New specification (ppm) =

Toxicity threshold (μg/day) amount of impurity in MDD (g/day)

문제:귀사의 약물에 불순물 이 적격성 기준치를 초과합니다.

약물의 최대 일일 복용량("MDD")을 사용하여 발견된 불순물의 양을 ICH Q3B 자격 임계값과 비교합니다:

독성 평가 및 위험 분석

1단계 - 불순물의 독성학적 프로파일(CMR, 급성 독성, 만성 독성 등) 결정: 서지학적 데이터를 연구하거나 인실리코 모델(QSAR, 리드-크로스)을 사용하여 NOAEL 또는 LOAEL 값을 선택합니다.

2단계 - 독성학적 역치, 일일 허용 노출량("PDE") 계산

Equation

PDE (mg/day) =

NOAEL or LOAEL (mg/kg/day) × Body weight (kg) F1 × F2 × F3 × F4 × F5

3단계 - 새 사양 계산

Equation

New specification (ppm) =

Toxicity threshold (μg/day) amount of impurity in MDD (g/day)